Kurzzusammenfassung
Die Epigenetik ist ein hochaktuelles Gebiet der biomedizinischen Forschung und stellt bereits einen Schwerpunkt der Freiburger Forschungslandschaft mit internationaler Sichtbarkeit dar. Die Projektgruppe zu epigenetischen Mechanismen auf molekularer Ebene kombiniert die Expertise der Antragsteller auf den Gebieten Organische Synthese, Medizinische Chemie, Strukturbiologie und Bioinformatik in hoch synergistischer Art und Weise. Der Hauptfokus des wissenschaftlichen Projekts liegt auf Proteinen, die acetylierte und methylierte Lysine in Histonen erkennen und an der epigenetischen Regulation beteiligt sind. Man nennt sie auch „Leseproteine“ des epigenetischen Codes. Strukturbasierte Optimierung in Rückkopplung mit biologischen Testergebnissen wird zu neuen Werkzeugen für die epigenetische Forschung führen, womit Signalwege untersucht und potentielle Arzneistofftargets identifiziert werden können. Das strukturelle Hauptziel ist ein Antrag für ein Internationales Graduiertenkolleg gemeinsam mit der Universität Oxford. Zusammen mit den wissenschaftlichen Zielen wird dies den Status von Freiburg als einem epigenetischen Forschungszentrum mit hoher internationaler Sichtbarkeit weiter fördern.
Scientific Background
Epigenetics is defined as inheritable traits that are maintained by mechanisms other than encoding in the DNA sequence. Epigenetic mechanisms are DNA methylation and oxidation of methylcytosine within DNA, non-protein coding RNAs and a whole set of posttranslational histone modifications. Epigenetic modifications can be highly susceptible to external stimuli such as chemicals, nutrition or even stress. Yet, they may then be very stably inherited over mitotic cell division almost like a genetic mutation. These so-called epimutations are involved in the pathogenesis of many diseases and, despite their potential stability, are in principle reversible and hence also the target of epigenetic drugs. Four epigenetic inhibitors are already approved for the treatment of cancer. Among the histone modifications lysine methylation is an emerging target with the first inhibitors of lysine methyltransferase or demethylases in Phase I clinical trials as anticancer agents. Furthermore, proteins that recognize histone acetylation or methylation, so called histone code readers, are of increasing interest with the first inhibitors of acetyl lysine binding proteins already entering clinical studies. Much less is known on inhibitors of methyllysine binding proteins. The development of new chemical tools to dissect the role of these proteins in the pathogenesis of disease is the major scientific goal of this Project Group. Using structure based approaches combining structural biology, bioinformatics, organic synthesis and medicinal chemistry we aim to discover new small molecule ligands for acetyl- and methyl-lysine binding proteins, that will be very valuable to investigate their role in the pathogenesis of disease.
